Na początku warto wyjaśnić, iż w farmakologii to dawka czyni lek lub truciznę, niemniej wiele środków wyrządzało niemałe spustoszenie zdrowotne i nikt tego nie wychwycił przez długie lata. W XXI wieku nadużywanie leków np. w USA przyjęło wysoce niepokojącą skalę. Jednak istnieją przykłady leków, które były tak szkodliwe, iż musiano je wycofać z rynku i to wcześniej, niż ktokolwiek był w stanie przewidzieć.
Talidomid: potężny teratogen
Prawie 60 lat temu talidomid był przepisywany w leczeniu porannych mdłości u kobiet w ciąży. Jego stosowanie jest uznane za największą katastrofę medyczną w historii. Talidomid jest silnym teratogenem powodującym m.in. dysmelię (zahamowanie wzrostu kończyn) u ludzi. Talidomid okaleczył ok. 10 000 dzieci (w tym 4 000 w Europie), które urodziły się z szeregiem poważnych i wyniszczających wad rozwojowych. W Szwecji w latach 1957–1963 urodziło się 170 dzieci z wadami wrodzonymi wywołanymi talidomidem. (118 przeżyło).
Pierwotnie lek był przepisywany kobietom w ciąży ze względu na swoje działanie przeciwwymiotne i uspokajające. Został wprowadzony do obrotu w 1958 roku i dość szybko wycofany. Uszkodzenia obserwowano przede wszystkim w kończynach (w górnych częściej, niż w dolnych), ale dotyczyły one także: twarzy, oczu, uszu, narządów płciowych i narządów wewnętrznych, w tym serca, nerek i przewodu pokarmowego. U niektórych osób, które przeżyły, zmiany występowały również w kręgosłupie, a także udokumentowano indukowane lekiem porażenia twarzy.
Czy z talidomidu może być jakiś pożytek?
Co w tym najciekawszego? Naprawdę złe rzeczy dają czasem dobre owoce. Otóż talidomid jest inhibitorem angiogenezy, czyli procesu powstawania nowych naczyń. Angiogeneza to proces neowaskularyzacji, czyli tworzenia nowych naczyń na bazie tych istniejących w odpowiedzi na niedotlenienie lub zwiększone zapotrzebowanie tkanek na składniki odżywcze. Takie zjawisko występuje np. przy treningu oporowym – „pompa” jest niczym innym, jak chwilowym zastojem krwi w mięśniach, więc indukuje niedotlenienie.
Angiogenezę „blokuje” dobrze znana kulturystom prolaktyna (jej stężenie może rosnąć wtórnie od podawania leków powodujących aromatyzację), a znacząco nasila tworzenie nowych naczyń gonadotropina kosmówkowa (hCG; nadużywana przez kulturystów po cyklu sterydowym) oraz czynniki wzrostu, takie jak: bFGF, VEGF oraz łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF). Proces powstawania nowych naczyń ma zasadnicze znaczenie dla wielu zjawisk fizjologicznych i patologicznych, tj. wzrostu nowotworów, rozwoju chorób niedokrwiennych i przewlekłych zapaleń (wiąże się np. Z chorobą przedniej części oka). Ponadto indukowana wysiłkiem angiogeneza i rozbudowa sieci kapilar jest dobrze udokumentowanym procesem adaptacyjnym zachodzącym w odpowiedzi na długotrwały trening np. aerobowy lub siłowy u osób zdrowych. Ma to znaczenie, ponieważ im więcej kapilar, tym lepszy dowóz składników odżywczych i tlenu do mitochondriów, co poprawia wydolność aerobową. Niestety angiogeneza jest kluczowa dla rozwijającego się organizmu, dlatego talidomid jest silnym teratogenem. Eksperymenty prowadzone na zwierzętach rzuciły światło na mechanizm teratogenności talidomidu i dają nadzieję na potencjalne zastosowanie środka, jako leku wielu różnych chorób zależnych od angiogenezy. Współcześnie jego potencjał wykorzystuje się na zupełnie innym polu (np. w leczeniu szpiczaka mnogiego, rumienia guzowatego, trądu itd.).
Zabójcze odchudzanie, czyli rimonabant
Rimonabant to selektywny antagonista receptora kanabinoidowego CB1. Został dopuszczony do obrotu w Europie od czerwca 2006 roku. Pacjenci, którym podawano rimonabant, po roku czasu stracili średnio 4,7 kg masy ciała więcej w porównaniu do grupy placebo. Niestety koszty tej kuracji były opłakane. Rimonabant powodował 40% wiele zdarzeń niepożądanych. Pacjenci, którym podawano rimonabant, byli bardziej narażeni na przerwanie leczenia z powodu depresyjnych zaburzeń nastroju. Ponadto odczuwanie lęku powodowało, że trzykrotnie więcej pacjentów przerywało stosowanie środka w porównaniu do placebo.
Rimonabant w dawce 20 mg na dobę zwiększał ryzyko psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych, tj. depresyjnych zaburzeń nastroju i lęku, mimo że obniżony nastrój stanowi kryterium wykluczenia w tych badaniach. Ostatecznie liczne metaanalizy (np. jedna z 2007 roku opublikowana na łamach „The Lancet”) i ocena Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) doprowadziły do jego wycofania.
Ogólnie rimonabant nie został nigdy dopuszczony do oficjalnego stosowania w USA. Utknął na etapie weryfikacji, bo pojawiło się zbyt dużo znaków zapytania. Przyczyniła się do tego negatywna ocena ciała, znanego jako „komitet doradczy ds. leków mających wpływ na metabolizm i układ endokrynny”.
Dodatkowo wątpliwości budzą badania, w których wykazywano wysoką skuteczność środka, jednocześnie wdrażając dietę z deficytem 600 kcal dziennie. Naprawdę w takich warunkach osoby z nadwagą lub otyłe po prostu odnotują większy lub mniejszy spadek masy ciała. Poza tym utrata kilku kilogramów masy byłaby osiągnięciem w ciągu 2-3 miesięcy, ale nie roku. Rimonabant (np. pod marką Acomplia) został wycofany 23 października 2008 (właściwa była to rekomendacja European Medicines Agency do usunięcia leku z rynku i ten mały kamyk wywołał lawinę).
Mediator: odchudzanie, które powoduje chorobę serca
Benfluorex (lepiej znany pod handlową nazwą Mediator) zabił kilka tysięcy osób, doprowadził do hospitalizacji kolejnych kilku tysięcy – a to są tylko oficjalne dane. Nie wiemy, ile osób nie zgłosiło się do lekarza np. z problemami z układem krążenia lub umarło i w ich przypadku nie ustalono powiązania pomiędzy przypadkiem śmierci a stosowaniem leku. Przecież dokładnie tak samo dzieje się np. w przypadku opioidów – oficjalnym statystykom (które i tak są szokujące) z pewnością brakuje wiele do odzwierciedlenia pełnej liczby zgonów powiązanych ze stosowaniem tych środków.
Przez ponad 30 lat nikt nie zorientował się, jakie spustoszenie wywołuje benfluorex. Wywołuje on zwłóknienie zastawek serca, sprzyja rozwojowi choroby zastawkowej serca, niedomykalności zastawki aortalnej, zwężeniu zastawki aortalnej, rozwojowi pierwotnego nadciśnienia płucnego. Jego metabolit, norfenfluramina, miała wpływ na receptory serotoninowe (5HT-2B). Zapewne jest to główny mechanizm odpowiadający za rozwój DI-VHD, czyli wywołanej przez leki zastawkowej choroby serca. Prawdopodobnie taka stymulacja wywołuje zwłóknienie płatków zastawki z wycofaniem i zespoleniem nici ścięgnistej. Bardzo wiele receptorów typu 5-HT2B znajduje się na zastawce mitralnej i aortalnej.
Leki Hamujące COX-2
Technicznie rzecz biorąc, środki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (ang. non-steroidal anti-inflammatory drugs), które w większości kupujemy jako OTC (bez recepty), należą do inhibitorów COX-1 i COX-2. Są to np. aspiryna, diklofenak sodowy, ibuprofen, naproksen itd.
COX-1 jest enzymem, który jest „aktywowany” np. przez bodźce fizjologiczne – oddziałuje na nerki, żołądek, śródbłonek naczyń, trombocyty. Występuje ponadto w płytkach krwi oraz naczyniach krwionośnych i wpływa na proces krzepnięcia. Kiedyś myślano, iż enzym i powiązany z nim szlak COX-1 jest aktywny cały czas, a COX-2 tylko gdy zostanie „pobudzony”. Tymczasem wiele wskazuje na to, iż obie formy funkcjonują cały czas. W warunkach fizjologicznych COX-1 wywiera działanie ochronne na błonę śluzową żołądka i jelit, wpływa na wydalanie sodu i wody przez nerki (to od razu pozwala zrozumieć, dlaczego środki hamujące niewybiórczo COX-1 i COX-2 wywołują określone skutki uboczne związane z błoną śluzową czy nerkami).
COX-2 jest enzymem wytwarzanym głównie w sytuacji uszkodzenia tkanek, zapalenia, gorączki lub reakcji bólowej. Początkowo myślano, iż COX-2 występuje w dużych stężeniach tylko wtedy, gdy jest szybko indukowany (określonym bodźcem). Później okazało się, iż występuje także konstytutywnie (stale) np. w nerkach, rdzeniu kręgowym, śródbłonku naczyń, macicy. COX-2 i reakcja zapalna, którą jest indukowany, jest także elementem fizjologicznej adaptacji do wysiłku fizycznego. Co prawda hamowanie COX-2 ma działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe, ale jednocześnie wszystkie środki z grupy NLPZ nieselektywnie hamują COX-1 (co ma wpływ na układ pokarmowy, powstają nadżerki, owrzodzenia, oraz na nerki).
Wiele lat temu wykazano, iż NLPZ są niewskazane dla sportowców, a w szczególności dla biegaczy, co nie powinno w ogóle dziwić, gdyż z samej swojej natury NLPZ mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nadżerki układu pokarmowego, krwawienia i perforacje (pęknięcie wrzodu). Wykazano, iż naproksen (względem koksybów, diklofenaku i ibuprofenu) cechuje najwyższe ryzyko względne wystąpienia działań niepożądanych, w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, przy najniższym względnym ryzyku poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto wszystkie środki z grupy NLPZ są groźne dla nerek, w większych dawkach także dla wątroby. W dobrze kontrolowanych badaniach wykazano, iż ibuprofen nasila uszkodzenia jelita cienkiego oraz wpływa na zaburzenie funkcjonowania ekosystemu jelitowego (naturalnej bariery ochronnej). Aspiryna ma powszechnie znane skutki uboczne i wywiera niszczący wpływ na błonę śluzową żołądka. Dużo poważniejszym powikłaniem jest wystąpienie groźnych komplikacji wrzodowych, jak krwawienia lub perforacje, które chociaż rzadko występują, to mogą doprowadzić do zgonu.
Dlatego naukowcy myśleli, iż środki selektywnie oddziałujące tylko na szlak COX-2 (inhibitory cyklooksygenazy-2) okażą się rewolucją. Niestety, były to mrzonki. Koksyby, czyli selektywne inhibitory COX-2 okazały się obarczone dużym ryzykiem zdrowotnym. Najbardziej krzykliwym przykładem jest produkt firmy Merck. Rofecoxib (Vioxx) został wprowadzony przez firmę Merck w 1999 roku, jako skuteczna, bezpieczniejsza alternatywa dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych w leczeniu bólu związanego z chorobą zwyrodnieniową stawów. Stwierdzono, że zwiększa ryzyko chorób układu krążenia i został wycofany z rynku światowego. Merck musiał zmierzyć się z roszczeniami prawnymi prawie 30 000 osób, u których wystąpiły zdarzenia sercowo-naczyniowe podczas przyjmowania leku. Najgorsze w tej sprawie jest skandaliczne zachowanie przedstawicieli koncernu. Wymusili oni usunięcie z badania naukowego dotyczącego rofecoxibu danych sugerujących, iż lek o połowę obniża stężenia metabolitów prostacykliny w moczu ochotników stosujących rofecoxib.
No i jaki problem jest z tym związany? Otóż prostacyklina hamuje agregację płytek krwi, rozszerza naczynia krwionośne, obniża ciśnienie krwi. Niedobór prostacykliny sprzyja miażdżycy. Jeśli rofecoxib o połowę zmniejszał ilość prostacykliny, to… Houston, mamy problem! Równowaga pomiędzy prozakrzepowym tromboksanem a przeciwzakrzepową prostacykliną jest krucha. Można sobie wyobrazić, co się stanie, jeśli zmniejszymy o połowę ilość przeciwzakrzepowej prostacykliny, nie zmieniając stężenia tromboksanu. Merck wiedział, iż rofecoxib może zwiększać ryzyko tworzenia się zakrzepów. W żadnym z badań, których użyto do rejestracji leku, nie oceniano ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem rofecoxibu. Dziewięć badań było na ogół niewielkich, obejmowało krótkie okresy leczenia, włączano do nich pacjentów z niskim ryzykiem chorób układu krążenia i nie posiadały standaryzowanej procedury gromadzenia i oceniania wyników zagrożenia sercowo-naczyniowego. Merck zrobił jeszcze jedną niewybaczalną rzecz. W badaniu VIGOR naukowcy ustalili, iż rofecoxib jest niebezpieczny i wiąże się z pięciokrotnie większym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu do np. naproksenu. Co zrobiono? Mistrzowskie posunięcie godne Nagrody Nobla! Niekorzystne żołądkowo-jelitowe skutki uboczne leku mierzono przez miesiąc dłużej niż incydenty sercowo-naczyniowe! Tymczasem w grupie leczonej rofecoxibem wystąpiły trzy dodatkowe zawały mięśnia sercowego miesiąc po tym, jak naukowcy przestali uwzględniać (liczyć) zdarzenia sercowo-naczyniowe!
Niestety takie manipulacje w mniejszej lub większej skali spotyka się dość często (gdy w grę wchodzą setki milionów lub miliardy dolarów, kwestia staje się oczywista). Z tego powodu niektóre rodzaje leków są wycofywane po kilku, kilkunastu latach. Między rokiem 1999 (gdy został wprowadzony do obrotu w USA) a wrześniem 2004 (gdy został wycofany z rynku) prawie 107 milionów recept na rofekcoxib zostało zrealizowanych w Stanach Zjednoczonych. Żadna z osób przyjmujących lek nie była świadoma prawdziwego zagrożenia, jakie stwarza.
Ten sam los spotkał waldekoksyb. Do dzisiaj środki z grupy koksyby (inhibitory COX-2) budzą niemałe kontrowersje ze względu na ryzyko sercowo-naczyniowe, jakie indukują. Są szeroko wykorzystywane, chociażby w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (tak naprawdę jest to leczenie objawowe, które niewiele daje w długim horyzoncie czasowym).
Leki odchudzające: tykająca bomba
Mediator nie był jedyny. Najsmutniejszy jest fakt, iż mimo wiedzy o szkodliwości wielu z opisanych poniżej leków, są one nadal szeroko dostępne w obrocie (niektóre nawet w legalnym!).
Fentermina – sympatykomimetyk, działa poprzez wyrzut noradrenaliny, w mniejszym stopniu dopaminy i serotoniny (występuje nad nazwami: Adipex-P, Oby-Cap, Suprenza, T-Diet, Zantryl). Wycofana w 1997 roku. Według niektórych badań wywołuje zastawkową chorobę serca, wg innych jest bezpieczna. Nadal nielegalnie sprzedawana w Polsce, w USA nadal występują w obrocie produkty z fenterminą, choć dziesiątki innych wycofano. W Polsce jest chętnie kupowana i szeroko występuje w nielegalnym obrocie, sprowadzana z Republiki Czeskiej.
Fenfluramina – wycofana w 1997 roku „W opublikowanych w roku 1997 pracach wykazano, że wśród otyłych pacjentów leczonych dłużej niż 4 miesiące fenfluraminą lub deksfenfluraminą, pojawiają się przypadki choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia płucnego. Doniesienia te spowodowały natychmiastowe wstrzymanie terapii otyłości przy pomocy wymienionych leków”.
Phenylpropanolamina – znana jako: β-hydroxyamphetamina, PPA, norefedryna, 2-amino-1-phenylpropan-1-ol. Wycofano ją z rynku w 2001 roku – powiązano ją z ryzykiem udaru krwotocznego).
Contrave (bupropion z naltrexonem) – lek wycofano w USA w 2011 roku; wrócił na rynek w 2014 roku – odnotowywano samobójstwa, uszkodzenia wątroby, jaskrę. Do dzisiaj istnieją wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa tej mieszanki.
Phen-fen, czyli fentermina połączona z fenfluraminą – nasilała objawy uszkodzenia zastawek serca. Wycofano się szybko z tego pomysłu. Jednak oba środki można nabyć i znajdują się osoby, które mają za nic zdrowie, bo liczy się tylko chwilowy efekt odchudzający.
Sibutramina (np. występowała pod handlową nazwą Meridia) – inhibitor wychwytu zwrotnego dwóch monoamin, tj. serotoniny i noradrenaliny (SNRI; ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors). To znaczy, że sibutramina hamowała wychwytywanie serotoniny i noradrenaliny, a więc mogły one dłużej krążyć i działać w ustroju. Noradrenalina hamuje odczuwanie głodu, więc zysk z Meridii w trakcie redukcji staje się oczywisty. Wprowadzona do obrotu w 1997 roku w USA, wycofana w październiku 2010 roku! Nadal nielegalnie sprzedawana w Polsce może powodować zawały, udary mózgu, zatrzymanie akcji serca (była składnikiem nie wykazanym w składzie spalacza Venom Hyperdrive 3.0 od ALRI). Szeroko występuje w nielegalnym obrocie, często „wzmacnia” np. „odchudzające” mieszanki ziół chińskich.
Podsumowanie
Stosowanie większości leków niesie ze sobą określone ryzyko. Niestety, obecnie coraz więcej wątpliwości jest związanych ze środkami mającymi obniżać stężenie cholesterolu (statyny). Wcale nie jest pewne, czy ich stosowanie przynosi korzyści, szczególnie długofalowo.
Tak samo wyjątkowo negatywne działanie okazuje się być domeną hormonalnych środków antykoncepcyjnych (kancerogeneza, zwiększanie ryzyka raka) czy hormonalnej terapii zastępczej (która stała się niesamowicie modna). Z niszy rynkowych powstały całe, potężne branże przemysłu farmaceutycznego, więc nikt nie odda tych dziesiątek milionów dolarów zysku bez walki.
Referencje, badania, literatura:
Neil Vargesson Teratogeneza wywołana talidomidem: historia i mechanizmy https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc / article / PMC4737249 /
A. Kurzyk „Angiogeneza — możliwości, problemy, perspektywy” http://www.postepybiochemii.pl/pdf/1_2015/25_34.pdf
Zbigniew Krenc, Wojciech Mazurowski, Marzenna Wosik-Erenbek, Magdalena Wiszniewska“Wpływ 8-miesięcznego treningu sportowego na stężenie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu u młodych lekkoatletów – udział adaptacyjnej angiogenezy w kształtowaniu wydolności tlenowej” http://yadda.icm.edu.pl/yadda/element/bwmeta1.element.psjd-734adea6-02c4-48c4-9eda-b34b3f98334b/c/Pediatria_4.2015_Krenc_Czynnik.pdf
https://www.eurordis.org/ content / swedish-thalidomide- ofiara
R J D’Amato i in. Talidomid jest inhibitorem angiogenezy https://www.pnas.org/content/ 91/9 / 4082.short
Robin Christensen i in. Skuteczność i bezpieczeństwo rymonabantu odchudzającego: metaanaliza badań z randomizacją https://www.sciencedirect.com/ science / article / abs / pii / S0140673607617218
Prof. Luc F. Van Gaal i in. Wpływ rymonabantu blokującego receptory kannabinoidowe-1 na redukcję masy ciała i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadwagą: 1 rok doświadczenia z badania RIO-Europe
https://www.ema.europa.eu/en/ documents / press-release / european-medicine-agency- recommended-suspension -marketing-authorisation- acomplia_en.pdf
E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”, WYDANIE III
Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell red. wyd. pol. Franciszek Kokot „Biochemia Harpera ilustrowana” wydanie VI
James M. Scheiman, MD Zapobieganie owrzodzeniom spowodowanym przez niesteroidowe leki przeciwzapalne https://podyplomie.pl/medycyna/26391,zapobieganie-owrzodzeniom-spowodowanym-przez-niesteroidowe-leki-przeciwzapalne
Małgorzata Wisłowska Przewlekłe stosowanie NLPZ – zagrożenia, potencjalne powikłania http://www.czytelniamedyczna.pl/504,przewlekle-stosowanie-nlpz-zagrozenia-potencjalne-powiklania.html
Magdalena Białkowska Leczenie farmakologiczne otyłości – przeszłość, teraźniejszość, przyszłość http://www.czytelniamedyczna.pl/2834,leczenie-farmakologiczne-otylosci-przeszlosc-terazniejszosc-przyszlosc.html
