Zanim rozpętasz burzę w komentarzach, warto pamiętać iż kofeina wcale nie jest żadnym wyjątkiem od reguły. Przy przepisywaniu leków uwzględnia się supresję lub indukcję enzymów cytochromu P450 (interakcje między lekami mającymi wpływ np. na poszczególne rodziny CYP), stan wątroby i/lub nerek (w zależności od tego jak jest metabolizowany i wydalany z ustroju dany środek), wiek, profil hormonalny, współistniejące schorzenia. Przykładowo substratami CYP3A4 oraz CYP3A5 są np. sterydy anaboliczno-androgenne i hormony (np. testosteron, progesteron, estradiol, hydrokortyzon) czy też środki antyprogesteronowe w rodzaju mifepristone (niesławny RU-486), a nawet kokaina.
A to znaczy, że przy stosowaniu ww. preparatów należy dobrze przemyśleć podawanie silnych inhibitorów CYP3A4/3A5 (np. clarithromyciny, telithromyciny – antybiotyków; indinaviru, ritonaviru, saquinaviru – leków stosowanego w terapii np. HIV; leków przeciwgrzybicznych: itraconazolu, ketoconazolu; nefazodonu – leku przeciwdepresyjnego; suboxonu – silny lek stosowany w terapii uzależnień opioidami). [1] Dlaczego? Bo znacznie spowolni się rozkład ww. leków, wzrośnie ich stężenie we krwi. Przykładowo: 250 ml soku grejpfrutowego (średniej siły inhibitora CYP3A4/5) podane z 5 mg diazepamu zwiększyło stężenie diazepamu 1.5 krotnie, a czas osiągnięcia stężenia maksymalnego leku wydłużył się z 1.5 h do ponad 2h! [2]
Szybki i wolny metabolizm kofeiny
Jak się okazało w badaniach, nie liczy się sama podaż kofeiny, ale także to jaki mamy profil genetyczny. Osoby mające szybki metabolizm kofeiny (specyficzny polimorfizm genu cytochromu 450 1A2) o wiele słabiej reagują na kofeinę pod względem poprawy myślenia abstrakcyjnego. [3] Najprawdopodobniej duży spożycie kawy ma znaczenie, ale tylko dla niektórych wariantów genetycznych CYP1A2 (np. -163C>A). Ustalono iż wariant -163C>A to osoby wolno metabolizujące kofeinę, z kolei -163 A > C – szybko. Dla „szybko metabolizujących” spożycie kofeiny nie miało znaczenia dla poprawy myślenia abstrakcyjnego. Tylko u osób „wolno metabolizujących” spożycie kofeiny było skorelowane z wystąpieniem zawału serca (nie ze skutkiem śmiertelnym). [4] W innych badaniach jako „szybkie” ustalono warianty CYP1A2*1A, z kolei jako wolne CYP1A2*1F.
Osoby wolno metabolizujące kofeinę spożywające 4 filiżanki kawy dziennie (lub więcej) były narażone o 64% większe ryzyko wystąpienia zawału serca. Tymczasem osoby szybko metabolizujące kofeinę nawet przy spożyciu 4 filiżanek kawy dziennie (lub więcej) były narażone na prawie identyczne ryzyko jak przy spożyciu 1 lub mniej filiżanek kawy dziennie. Nadmierne spożycie kofeiny jest też powiązane z występowaniem nadciśnienia opornego (związanego z występowaniem udarów mózgu, chorób serca i nerek). [5]
Kolejne badania Rogerio Nogueira Soaresa i wsp. [10] pokazały, iż kofeina zupełnie inaczej oddziałuje na ciśnienie krwi w zależności od genotypu skorelowanego z CYP1A2.
37 osób w wieku 19-50 lat podzielono wg genotypu:
- CYP1A2 (AA) – szybko metabolizujący kofeinę,
- CYP1A2 (AC) – wolno metabolizujący kofeinę,
- aktywności fizycznej oraz ilości spożywanej kofeiny (NC – rzadko spożywający kofeinę, C – często spożywający kofeinę).
Podawano kofeinę w dawce 6 mg na kilogram masy ciała i upływie 1 h mierzono ciśnienie krwi.
Wyniki
- osoby z genotypem CYP1A2 (AC) czyli wolno metabolizujący kofeinę, miały wyższe ciśnienie krwi: rozkurczowe (wyjściowo), jeszcze przed podaniem kofeiny,
- osoby wolno metabolizujący kofeinę po spożyciu kofeiny miały wyższe ciśnienie krwi skurczowe (porównaniu do grupy szybko metabolizujących kofeinę),
- skurczowe ciśnienie krwi wzrosło tylko w grupie wolno metabolizującej kofeinę!
- aktywność fizyczna nieznacznie modulowała odpowiedź systemową na spożycie kofeiny u wolno metabolizujących kofeinę.
- osoby szybko metabolizujące kofeinę mogą częściej i w większych ilościach „bezkarnie” spożywać duże ilości kofeiny bez wzrostu ciśnienia krwi!
Metabolizm kofeiny, a wady rozwojowe dzieci
Metabolizm kofeiny [11]
Kofeina:
- 12 % poprzez CYP1A2 jest metabolizowane do teobrominy,
- 84% poprzez CYP1A2 jest metabolizowane do paraksantyny,
- 4% poprzez CYP1A2 jest metabolizowane do teofiliny,
Główny metabolit kofeiny, paraksantyna:
- większość jest metabolizowana poprzez enzymy CYP1A2,
- niewielka część poprzez enzymy CYP2A6,
Jeden z metabolitów paraksantyny jest sprzęgany poprzez NAT2. I to stanowi kwintesencję problemu. Termin wady cewy nerwowej obejmuje wszelkie wrodzone malformacje, które związane są z nieprawidłowym zamknięciem cewy nerwowej, w krytycznym okresie embriogenezy tj. czwartym tygodniu rozwoju zarodka, przy czym wady pojawiają się w dowolnym miejscu wzdłuż formującego się rdzenia kręgowego. [11]
Wiele badań wskazuje, iż nadmiar kofeiny może być szkodliwy dla rozwijającego się płodu. Ale sprawa nie jest taka prosta. Co prawda kofeina jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 (CYP1A2) w pierwszej fazie (Campbelli wsp., 1987), to w drugiej fazie (sprzęgania) bierze udział N-acetylotransferaza 2 (NAT2). (Cascorbi i wsp., 1995). NAT2 występuje głównie w hepatocytach a ponadto w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego śledziony, płuc i jelit. [13]
W zależności od szybkości metabolizowania INH (a potem innych leków modelowych) wyodrębniono w populacji ludzkiej dwie odmienne fenotypowo grupy:
- osoby cechujące się zdolnością do prawidłowej acetylacji (ang.: FA -Fast Acetylators)
- osoby z upośledzonym, wolnym metabolizmem na drodze acetylacji (ang.: SA -Slow Acetylators).
U osób szybko acetylujących okres półtrwania INH w porównaniu z osobami wolno acetylującymi (SA) jest 3-5 razy krótszy (odpowiednio: 45-80 min. i 140-200 min.), a przez nerki w postaci niezmienionej wydala się dziesięciokrotnie mniej leku (odpowiednio: 3% i 30%).[13]
Występowanie wad cewy nerwowej jest silnie związane z wolną acetylacją poprzez NAT2 u dziecka (dwukrotnie większe ryzyko). Ryzyko jest też większe o 49% jeśli u matki występuje szybki metabolizm CYP1A2 (utlenianie). Kobiety które mają szybki metabolizm CYP1A2 (utlenianie), a wolną acetylację NAT2 mają znacznie wyższe ryzyko dla pojawienia się podobnych malformacji (szczególnie jeśli dziecko szybko utlenia ksenobiotyki). [11]
Podsumowanie
Każdy człowiek inaczej toleruje kofeinę, a jeszcze większe znaczenia dla zachowania zdrowia mają procesy które zachodzą przy udziale enzymów cytochromu P450. Ze względu na możliwe powikłania kobiety w ciąży powinny unikać kofeiny, szczególnie iż w ostatnich latach pojawiło się wiele dobrze udokumentowanych badań z tego zakresu. [11] Metabolizm kofeiny znacznie przyspiesza palenie tytoniu (indukuje dwa procesy demetylacji), dlatego te osoby mogą być mało wrażliwe na niektóre suplementy diety. [14]
Referencje: 1.https://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Cytochrome_P450_3A4_and_3A5_Known_Drug_Interaction_Chart.pdf 2. Ozdemir M “Interaction between grapefruit juice and diazepam in humans” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9625273?dopt=Abstract 3. Casiglia E1, Tikhonoff V2, Albertini F2, Favaro J3, Montagnana M4, Danese E4, Finatti F3, Benati M4, Mazza A5, Dal Maso L2, Spinella P6, Palatini P7. „Caffeine intake and abstract reasoning among 1374 unselected men and women from general population. Role of the -163C>A polymorphism of CYP1A2 gene” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29072170 4. Cornelis MC1, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H. „Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16522833 5. James A. Sloand, Sangeetha L. Balakrishnan, Michael W. Fong John D. Bisognano „Diagnostyka i leczenie nadciśnienia opornego” https://journals.viamedica.pl/folia_cardiologica/article/viewFile/23933/191186. dane toksykologiczne: http://www.chemicals.moew.government.bg/chemical/site/File/registers/profile/58082p.pdf 7. Graham TE, Hibbert E, Sathasivam P. Metabolic and exercise endurance effects of coffee and caffeine ingestion. J Appl Physiol. 1998;85:883–889. [PubMed] 8. Eur J Pharmacol. 2002 May 10;442(3):215-23. Dicinnamoylquinides in roasted coffee inhibit the human adenosine transporter. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12065074 9. Halina Bojarowicz, Małgorzata Przygoda „Kofeina. Cz. I. Powszechność stosowania kofeiny oraz jej działanie na organizm” 10. Rogerio Nogueira Soares „The influence of CYP1A2 genotype in the blood pressure response to caffeine ingestion is affected by physical activity status and caffeine consumption level” https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1537189117301350 11.Rebecca J. Schmidt „Caffeine, Selected Metabolic Gene Variants, and Risk for Neural Tube Defects” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2917796/ 12. https://journals.viamedica.pl/ginekologia_polska/article/view/46785/3357213.Halina Matsumoto, Maria Radziwoń-Zaleska „Genetycznie uwarunkowany metabolizm leków psychotropowych” http://old.ipin.edu.pl/fpn/archiwum/1995/02-03/FwPiN_2-3-1995-01.pdf14. Brown CR1, Jacob P 3rd, Wilson M, Benowitz NL. „Changes in rate and pattern of caffeine metabolism after cigarette abstinence”.
