Histamina a mięśnie

Histamina powstaje we wszystkich tkankach organizmu, jako produkt dekarboksylacji aminokwasu, histydyny. Najwyższe stężenia stwierdza się w płucach, skórze i przewodzie pokarmowym [1]. Do tej pory nikt nie wiązał histaminy z reakcjami na wysiłek fizyczny i z wydolnością. Jeśli już, obecne były tylko wzmianki.

Ogólnie histamina jest uwalniana na skutek uszkodzenia komórek (podczas zapalenia), w czasie IgE zależnej reakcji nadwrażliwości lub w następstwie działania różnych związków chemicznych. Histamina jest składowana w granulocytach zasadochłonnych i mastocytach. Wiąże się ją z reakcjami zapalnymi, alergią, jednak powoli, dzięki kolejnym badaniom, okazuje się, iż w ustroju człowieka pełni o wiele ważniejszą rolę, np. w fagocytozie, wzroście komórek, metabolizmie glukozy i chemotaksji.

U ludzi histamina jest częściej związana z reakcjami alergicznymi, wydzielaniem kwasu żołądkowego, a także stanem zapalnym i odpowiedzią immunologiczną [3]. Jednak nowym obszarem badań jest oddziaływanie histaminy w ustroju człowieka, jako przekaźnika sygnału. Na razie sugeruje się, iż histamina pojawia się w odpowiedzi na trening aerobowy (można spekulować, iż także w odpowiedzi na trening siłowy czy interwałowy, ale trzeba znaleźć odpowiednie dane naukowe). To nie znaczy, że „ludzie są uczuleni na ćwiczenia”, tylko iż do tej pory wyraźnie spłycano rolę histaminy w odpowiedzi na trening. Definiujemy reakcje wysiłkowe, jako skoordynowaną reakcję fizjologiczną na zakłócenie homeostazy spowodowane wysiłkiem fizycznym. Może mieć ona charakter ostry lub przewlekły, adaptacyjny. Komórki, które wydzielają histaminę (mastocyty), mają prawdopodobnie więcej, niż 500 mln lat i występowały wcześniej, niż strunowce. Uwaga: niektóre źródła podają, iż strunowce mają więcej, niż 500 mln lat (ich protoplasta może mieć 570 mln lat) [4].

Jednak w tym artykule nie chodzi o kłótnie archeologiczne, zachęcam do samodzielnych poszukiwań.

Jak działa histamina?

Histamina może działać parakrynnie lub autokrynnie, wiążąc się z czterema znanymi podtypami receptora histaminowego (H1-H4), z których wszystkie są receptorami sprzężonymi z białkiem G, ale oddziałują za pomocą odrębnego szlaku sygnałowego. Co to znaczy?

Wydzielanie:

• autokrynne – gdy hormon po uwolnieniu z komórki, w której jest syntetyzowany, oddziałuje na nią samą za pośrednictwem receptorów,
• parakrynne – gdy uwalniane z komórek cząsteczki sygnałowe działają na okoliczne komórki bez udziału krwiobiegu,
• intrakrynne – gdy hormony wywierają efekty biologiczne wewnątrz komórki, w której zostały wytworzone.

Źródło: Marek Pawlikowski „Podstawy endokrynologii. Anatomia i fizjologia układu wydzielania wewnętrznego”.

Najważniejszym efektem oddziaływania histaminy na receptor H1 jest rozszerzenie tętniczek, co prowadzi do spadku ciśnienia krwi. Ponadto histamina zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych, co prowadzi do przenikania białek osocza, wody i komórkowych składników krwi do otaczających tkanek [1]. Histamina kurczy mięśnie gładkie oskrzeli i przewodu pokarmowego.

Poprzez receptory H2 histamina wpływa na przyśpieszenie akcji serca oraz nasila wydzielanie przez gruczoły np. błony śluzowej żołądka.

Grafika: histamina i jej oddziaływanie na mięśnie.

Ważne lokalizacje dla receptorów H1 i H2 w mięśniach szkieletowych obejmują komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich naczyń, nocyceptywne neurony aferentne i być może inne typy komórek.

Receptory H3 prawdopodobnie są ograniczone do ośrodkowego układu nerwowego i nerwów obwodowych. Jako autoreceptory hamują wydzielanie histaminy i jako heteroreceptory regulują wydzielanie innych neuroprzekaźników.

Receptory H4 stwierdzono na limfocytach T, granulocytach zasadochłonnych i komórkach tucznych. Prawdopodobnie ich występowanie jest ograniczone do centralnego układu nerwowego i układu odpornościowego.

Oddziaływanie histaminy po wysiłku fizycznym

W serii badań mających na celu odkrycie mechanizmów niedociśnienia po wysiłku u ludzi, ustalono, iż ćwiczenia powodują rozszerzenie naczyń w obrębie łożysk naczyniowych mięśni szkieletowych. Wykazano, iż aktywacja zarówno receptorów histaminowych H1, jak i H2, przyczynia się do powstania niedociśnienia po wysiłku u młodych osób dorosłych. Podobne zmiany trwały do 90 minut po treningu o niewielkiej intensywności (60% szczytowego pochłaniania tlenu) na ergometrze rowerowym. Połączenie antagonistów receptora histaminowego H1 / H2 (540 mg feksofenadyny i 300 mg ranitydyny) zmniejszyło o 80% rozszerzenie naczyń występujące po treningu rowerowym, zarówno o osób nieaktywnych fizycznie, jak i wytrenowanych (czyli zablokowało normalną funkcję histaminy po wysiłku fizycznym). Pozostałe 20% można przypisać zmniejszonej aktywacji współczulnej po treningu, normalnie skutkującej przykurczem tętnic. Ponadto nie odnotowano zmian stężenia histaminy w krążeniu ogólnym, co świadczy o tym, iż w tym przypadku histamina działa parakrynnie (lokalnie), a nie ogólnoustrojowo przez układ krążenia.

W normalnych okolicznościach adrenalina i noradrenalina prowadzą do skurczu skóry, śluzówek i narządów trzewnych. Noradrenalina wywołuje uogólniony skurcz naczyń, poza naczyniami wieńcowymi. Adrenalina prowadzi do rozkurczu naczyń mięśni szkieletowych i serca [1].

Skurcz tętniczek oporowych w pracujących mięśniach jest jednak częściowo antagonizowany przez lokalnie działające czynniki, w tym głównie ATP (czynnościowa sympatykoliza). Rozkurcz zwykle przeważa nad skurczem, co skutkuje lokalnym wzrostem perfuzji pracujących mięśni (wysiłkowa hyperemia), a w dalszej konsekwencji wzrostem powrotu żylnego, aktywacją mechanizmu Franka-Starlinga i wzrostem rzutu minutowego [6].

Z kolei przy ćwiczeniach w rodzaju dynamicznych wyprostów nogi, w których wpływ aktywacji współczulnej hamującej spadek ciśnienia nie występował, podawanie antagonistów H1/H2 w pełni zablokowało rozszerzenie naczyń występujące po treningu. I znowu odpowiedź histaminowa była lokalna i nie wystąpiła w drugiej nodze, która nie była trenowana.

Chociaż badania Meredith J. Luttrell i Johna R. Halliwilla koncentrowały się na przedłużonym rozszerzeniu naczyń po wysiłku, które jest wywoływane przez histaminę, wydaje się, że histamina jest jednym z kilku czynników odpowiedzialnych za powstające po wysiłku przekrwienie. Możliwe jest, że histamina przyczynia się do przekrwienia podczas długotrwałej aktywności fizycznej, ale nie zostało to jeszcze sprawdzone w dobrze kontrolowanych badaniach.

Histamina a glikogen

Aktywacja receptorów histaminowych po wysiłku modyfikuje dostarczanie glukozy do regenerujących się mięśni. Lokalnie podawanie antagonistów receptora histaminowego H1 i H2 poprzez mikrodializę domięśniową, z powodzeniem zmniejszało lokalną perfuzję mięśni szkieletowych i obniżało stężenie glukozy w mięśniach szkieletowych podczas regeneracji po 60-minutowym cyklu ćwiczeń na rowerze. Prawdopodobnie podawanie antagonistów ma wpływ na zmianę perfuzji (co ma wpływ na dostarczanie glukozy), ale także może również przyczynić się do blokowania wzrostu przepuszczalności naczyń włosowatych, która następuje za pośrednictwem histaminy. Ogólnoustrojowa blokada receptorów H1 i H2 zmniejszała dostarczanie glukozy do mięśni szkieletowych po wysiłku, to jednak nie zawsze miała taki sam wpływ na pobieranie glukozy przez mięśnie szkieletowe (znaczenie miały tu różnice osobnicze).Histamina może mieć wpływ na wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe dopiero od pewnej, określonej intensywności pracy (prawdopodobnie zwiększy wychwyt glukozy przez pracujące mięśnie). Histamina będzie miała wpływ na ponowną syntezę glikogenu w mięśniach szkieletowych podczas regeneracji, szczególnie u dobrze wytrenowanych sportowców wytrzymałościowych, ponieważ te osoby trenują z wystarczającą intensywnością. Niijima-Yaoita i wsp. odkryli, że blokada receptora histaminowego u myszy prowadzi do większego wyczerpania glikogenu i obniżenia zdolności wysiłkowej zwierząt. Te odkrycia sugerują, że histamina może odgrywać rolę w przepływie krwi i dostarczaniu glukozy podczas długotrwałego wysiłku.

Histamina a bolesność mięśni

Pierwszy mechanizm, przez który histamina może mieć wpływ na odpowiedź zapalną, wynika z jej wpływu na przepuszczalność naczyń. Ma to duże znaczenie dla zjawisk powiązanych z uszkodzeniami włókien mięśniowych np. po treningu siłowym czy interwałowym. Po wystąpieniu uszkodzeń pojawia się reakcja zapalna i rozpoczyna się proces odbudowy uszkodzonych włókien (w który zaangażowane są białe ciałka krwi, komórki satelitarne, płyny wewnątrzkomórkowe, receptory, czynniki wzrostu – odpowiedź hormonalna). Pierwsze na scenie pojawiają się neutrofile, które dzięki enzymom i działaniu chemicznemu izolują uszkodzoną tkankę. Następnie pojawiają się makrofagi.

Zapalenia:

• ostre: charakteryzuje napływ neutrofilów,
• przewlekłe: wiąże się z oddziaływaniem monocytów, makrofagów i limfocytów.

Poprzez szereg reakcji oba rodzaje białych krwinek przygotowują teren pod odbudowę. Procesy te wiążą się z opuchnięciem w miejscu, w którym powstały uszkodzenia. Makrofagi podczas „czyszczenia” wydzielają substancje chemiczne istotne dla aktywacji komórek satelitarnych (rodzaj komórek macierzystych ang. stem cells).

Histamina może mieć wpływ na migrację leukocytów, w tym makrofagów (które wywodzą się z monocytów, a więc rodzajów białych krwinek). Jedna z teorii dotyczących DOMS (ang. delayed onset muscle soreness), występującego z pewnym opóźnieniem nasilonego bólu mięśni, mówi o indukcji stanu zapalnego. Wbrew obiegowym opiniom, wyklinany (jako „niszczyciel mięśni”) kortyzol, ma wpływ na chwilową supresję stanu zapalnego po treningu. Być może właśnie przez kortyzol: „Po intensywnym treningu obniża się skuteczność komórek NK (Natural Killer – naturalni zabójcy), makrofagów (pochłaniają i niszczą szereg rodzajów substancji w ludzkim organizmie) i neutrofilów (komórek układu odpornościowego)” [7] DOMS jest powiązany z aktywacją leukocytów (początkowo neutrofilów, następnie makrofagów). Naukowcy nie wiedzą, czy histamina jest związana z początkową fazą odbudowy mięśni po wysiłku, ale tak przypuszczają, bo wcześniej powiązano ją z chemotaksją.

Wykazano, iż  po intensywnym zbieganiu w dół (ćwiczeniach uszkadzających mięśnie, o znacznej komponencie ekscentrycznej) blokada receptora histaminowego osłabiała przepływ krwi, ale nie miała wpływu na odpowiedź markerów zapalnych i mogła nawet zwiększać uszkodzenie mięśni przez nieznane mechanizmy [8]. Jednak leki przeciwhistaminowe miały korzystny wpływ na zachowanie siły mięśni i zmniejszone odczuwanie bólu, zwłaszcza po 24 godzinach od zakończenia ćwiczeń. Dodatkowo stwierdzono, iż zmniejszone odczuwanie bólu i siła, jako efekty, utrzymywały się dłużej, niż czas trwania blokady receptora histaminowego. Wskazuje to, iż histamina wpływa na szlak, który generuje dłużej trwający wpływ na nocyceptywne włókna nerwowe lub szlaki zaangażowane w odczuwanie bólu.

Zapalenie po wysiłku związane było z podwyższeniem stężenia czynnika wzrostu nerwów (NGF) i czynnika neurotroficznego pochodzenia glejowego (ang. glial cell derived neurotrophic factor – GDNF), które prawdopodobnie przyczyniają się do zwiększenia wrażliwości włókien doprowadzających typu III i IV w mięśniu szkieletowym. Czynnik wzrostu nerwów (neural growth factor – NGF) jest rozpatrywany przez naukowców, jako obiecujący terapeutyk w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak np. choroba Alzheimera. Ze względu na barierę krew-mózg, nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego [9]. Okazało się, iż podawanie antagonistów receptora histaminowego H1 / H2, zmniejsza na 3 h po wysiłku ekspresję kluczowych szlaków sygnałowych powiązanych z NGF i GDNF. Może to tłumaczyć, jak leki antyhistaminowe wpływają na odczuwanie bólu po treningu (DOMS) i zachowanie siły mięśni.

Podsumowanie: histamina ma wpływ na reakcje zapalne, odnawianie glikogenu po wysiłku, a na regenerację mięśni, a więc także na hipertrofię. To nie znaczy, że należy rutynowo brać leki antyhistaminowe, jako środek wspomagający wzrost siły i masy mięśni. U niektórych ludzi po wysiłku fizycznym możliwa jest rzadka reakcja przypominająca uczuleniową. Wtedy zastosowanie leków antyhistaminowych byłoby bardziej na miejscu, ale zawsze najpierw warto zapytać o to lekarza. Być może powodem zmian skórnych wcale nie jest wysiłek fizyczny, ale np. reakcja na inne leki, zioła, światło, występujące specyficzne reakcje nadwrażliwości itd.

Referencje:

E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”, WYDANIE III

Meredith J. Luttrell and John R. Halliwill „The Intriguing Role of Histamine in Exercise Responses”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5161583/

Parsons ME, Ganellin CR. Histamine and its receptors. Br J Pharmacol. 2006;147(Suppl):S127–35.

Noriyuki Satoh „Chordate Origins and Evolution: The Molecular Evolutionary Road to Vertebrates”

Marek Pawlikowski „Podstawy endokrynologii. Anatomia i fizjologia układu wydzielania wewnętrznego”https://podyplomie.pl/wiedza/wielka-interna/1253,podstawy-endokrynologii-anatomia-i-fizjologia-ukladu-wydzielania-wewnetrznego

Andrzej Beręsewicz „Pozasercowe mechanizmy objawów niewydolności serca. Udział układu współczulnego i mięśni szkieletowych” http://www.czytelniamedyczna.pl/4849,pozasercowe-mechanizmy-objawow-niewydolnosci-serca-udzial-ukladu-wspolczulnego-i.html

B. Panaszek „Choroby układu oddechowego a medycyna sportowa”

Ely MR, Romero SA, Sieck DC, Mangum JE, Luttrell MJ, Halliwill JR. A single dose of histamine-receptor antagonists prior to downhill running alters markers of muscle damage and delayed onset muscle soreness. J Appl Physiol. 2016 10.1152/japplphysiol.00518.2016.

Tomasz Wysocki, Izabela Sacewicz, Magdalena Wiktorska, Jolanta Niewiarowska „Atelokolagen jako potencjalny nośnik terapeutyków” http://www.phmd.pl/api/files/view/2220.pdf