Inhibitory aromatazy, blokery estrogenu (art by Infamous)

Aromataza – klucz do dalszej konwersji hormonalnej

Geneza aromatazy rozpoczyna się od cholesterolu, dzięki biosyntezie, metabolizmowi cząsteczek hormonu dochodzi kolejno do rozszczepienia łańcucha bocznego ( P450scc):

Aromataza (P450aro) zawiera enzym P450, należy do grupy 408 białek – cytochromów P450, odpowiadają one za konwersje androgenów endogennych (testosteron, androstendion) i egzogennych (methandrostenolon) do estradiolu (E2) i estronu (E1) .

Prócz enzymów biorących udział w metabolizmie są jeszcze izoenzymy 5-a- reduktazy I i II typu, katalizujące konwersje testosteronu (T) do dihydrotestosteronu (DHT)

Cytochromy sklasyfikowano w 74 rodzinach, aromataza należy do rodziny 19 –nastej.

Cytochrom P450 wiąże androgenne steroidy C19 – posiadają 19 atomów węgla np. DHT i T.

Gen aromatazy oznaczony jest symbolem CYP19.

Receptor estrogenowy

Receptor estrogenowy został po raz pierwszy opisany przez Jensena i Jacobsona w 1960 r., w roku 1986 Green i wsp. wyodrębnili izoformę ER-alfa, a w 1996 Kuiper i wsp. izoformę ER-beta . ER-alfa posiada dwa miejsca aktywacji: AF-1 i AF-2 (AF . Activating Factor).

AF-1 jest zlokalizowany w okolicy amino-końcowej i jego funkcja nie zależy od wiązania się z ligandem, lecz od aktywności kinazy białkowej. AF-2 zlokalizowany jest w okolicy karboksy-końcowej i jego działanie odbywa się poprzez wiązanie się z ligandem.

ER-beta posiada funkcjonalny odpowiednik AF-2, który strukturalnie jest identyczny lub bardzo podobny do analogicznego miejsca aktywacji w ER-alfa. ER-beta działa jako inhibitor aktywności transkrypcyjnej ER-alfa i obniża wrażliwość komórek efektorowych na estradiol [3].

Wpływ estrogenu na organizm – główne aspekty dla inżyniera budowy mięśni.

Estrogen jest hormonem żeńskim gdyż jego główna produkcja przeprowadzona jest w kobiecych jajnikach, niewielkie ilości produkują jądra i kora nadnerczy.

Estrogen zarządza gospodarka lipidową, podnosi HDL ( dobry) a obniża LDL (zły) cholesterol.

Ginekomastia, czyli powiększenie gruczołu sutkowego, może być spowodowana nadmiarem progesteronu jak i estrogenu.

Może dojść w wyniku nadmiernego rozwoju ginekomastii do zapoczątkowania nowotworu.

Retencja podskórnej wody jest ściśle związana z estrogenem, estrogen powoduje zachwianie gospodarki wodnej i elektrolitowej. Zatrzymuje się w organizmie woda,sól/soda, potas, efektem jest retencja w tkance podskórnej, skórze, komórkach mięśniowych i krwi.

Zbędna retencja powoduje efekt twarzy „księżyca w pełni”, możliwe rozstępy, zwiększenie objętości wody w krwi wiąże się z jej ciężarem w efekcie wolniejszym krążeniem, wzrostem ciśnienia, cięższa pracą serca i naczyń krwionośnych.

Estrogen jest odpowiedzialny za odkładanie się wapnia w kościach, brak aromatyzacji-estrogenu, doprowadza do osteoporozy, zmniejsza się gęstość masy kostnej i zwiększa się diametralnie możliwość złamania kości.

Estrogen odgrywa ważna role w produkcji hormonu wzrostu I IGF-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1, dawniej zwany somatomedyna C.

Jest to główny anaboliczny produkt produkowany w wątrobie, poprzez stymulacje GH. SM (somatomedyna) jest odpowiedzialna za promocje wzrostu (dodatni bilans nitrogenu, proliferacja komórkowa) towarzyszącego przy hormonalnej trapi wzrostu.

Wiemy iż kobiety maja wyższy poziom hormonu wzrostu niż mężczyźni, i także ta sekrecja GH ma różny poza menstruacyjny cykl w bliższej więzi z poziomem estrogenu. Estrogen jest także często postrzegany jako klucz spustowy przy uwalnianiu GH u kobiety poniżej normalnych fizjologicznych sytuacji.

Jest to także indukcja aromatyzacji androgenów do estrogenu, w męskim organizmie odgrywa ważną role przy uwalnianiu i produkcji GH i IGF-1. Jest to ewidentnie ukazane przez badania w 1993r. hipogonady męskiej, porównanie efektów testosteronowej terapii zastępczej (TRT) i poziomu GH i IGF-1 z lub bez dołączonym Nolvadexem.

IA/AE– Geneza i ewolucja

Rok 1958 był rokiem z syntetyzowania tamoksyfenu, pierwszego AE (anty estrogen) przez Lernera, dwa lata później opisano receptor estrogenowy.

Pierwszym IA (inhibitor aromatazy) zastosowanym klinicznie był aminoglutetymid w 1967r., początkowo służył do leczenia padaczki, jak się okazało później efektywnie blokował czynności nadnerczy i enzym P-450.

1971r. Zaowocował opublikowaniem zastosowania tamoksyfenu w zwalczaniu raka piersi, stał się lekiem pierwszego rzutu, aminoglutetymid wówczas drugiego, do dziś nie znaleziono korzystniejszego anty-estrogenu w stosunku efekt- korzyści.

Na przełomie lat 80 i 90 odkryto więcej substancji blokujących aromataze i estrogen, podzielono je na trzy generacje I to najstarsze, III to najnowsze, również na typy, typ I to leki steroidowe, typ II to leki nie steroidowe.

IA III generacji są najskuteczniejsze, blokują aromataze w prawie 100% nie blokując przy tym innych hormonów jak np. aldosteron, kortyzol, które trzeba uzupełniać drogą egzogenną.

Po ponad 30 latach leczenia tamoxifenem badania ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or Combination) ukazały przewagę arimidexu w postępie leczenia raka piersi.

Dziś lekami pierwszego rzutu stał się arimidex i femara, tamoxifen pozostał środkiem uzupełniającym.

Klasyfikacja IA/AE

IA sterydowe blokują miejsce katalityczne enzymu aromatazy, po połączeniu się enzymu z cząsteczką leku dochodzi do nie odwracalnej reakcji chemicznej inaktywującej aromataze.

IA nie sterydowe współ konkurują o aromataze z naturalnym substratem, po połączeniu z enzymem aromatazy w sposób odwracalny blokują miejsce katalizujące.

Generacja Typ I Typ II

Inhibitory sterydowe Inhibitory/ anty-estrogeny nie sterydowe

I — Aminoglutetymid, Tamoksyfen

II Formestan Fadrozol, Rogletymid, Raloksifen

III Exemestan Anastrozol, Letrozol, Fulvestrant

Inhibitory aromatazy

Sterydowe

Formestan (Lentaron)

Inhibitor aromatazy/ Anty estogen: Tak/Nie

Aktywny czas działania: 14dni

Hepatotoksyczność: Nie znaczna

Sekrecja IGF-1: —

Hamowanie czynności nadnerczy: Nie

Inhibitor aromatazy II generacji, nie wpływa na hormony kory nadnerczy , jest preparatem o przedłużonym działaniu w formie iniekcyjnej, podaje się go co 14 dni .

Hamuje aktywność aromatazy o 85%, estradiolu o 65%.

Toksyczność leku nie wielka, typowe i częste objawy nie pożądane to uderzenia gorąca i zaburzenia snu.

Dawkowanie: 250-500mg co 14 dni, domięśniowo.

Eksemestan (Aromasin)

Inhibitor aromatazy/ Anty estogen: Tak/Nie

Aktywny czas działania: 27h

Hepatotoksyczność: Nie znaczna

Sekrecja IGF-1: Tak

Hamowanie czynności nadnerczy: Nie

Eksemestan jest sterydowym IA III generacji. Posiada niezwykłe właściwości, degraduje aromataze a jednocześnie podnosi sekrecje testosteronu, mało tego IGF-1 także. Jest to bardzo pożądany IA z racji nie degradowania walorów anabolicznych, jednak może powodować szereg skutków ubocznych typowych dla IA, wypadanie włosów.

Dawkowanie: 25mg dziennie, 50mg podnosi nie znacznie pozytywne cechy eksemestanu a może tylko nasilić efekty negatywne.

Mesterolone – Proviron

Inhibitor aromatazy/ Anty estogen: Tak/Nie

Aktywny czas działania: 12h

Hepatotoksyczność: Nie znaczna

Sekrecja IGF-1: Tak, nie bezpośrednia

Hamowanie czynności nadnerczy: Nie

Proviron zawiera aktywną substancje steroidową o nazwie mesterolon – methyl DHT.

Wykazuje silne działanie androgenne i słabe antygonadotropowe, nie upośledza produkcji nasienia.

Występuje w formie oralnej, maksymalne stężenie w surowicy osiąga po ok. 2-3h, a jego okres aktywnego półtrwania nie przekracza 12h.

Mesterolon stosuje się w zaburzeniach potencji, hipogonadyzmie, niepłodności lub niewydolności komórek Leydiga.

Stanowczo odradza się stosowania Provironu przy przeroście gruczołu krokowego czy nowotworze wątroby.

Istnieją badania, które wykazały, iż podczas przyjmowania preparatów androgennych może spowodować nowotwór wątroby.

Side Effecty, które mogą się pojawić to miedzy innymi, częste erekcje, czasem nawet bolesne.

Bardzo rzadko spotykane i tylko przy długotrwałym leczeniu się uszkodzenia wątroby, żółtaczka cholestatyczna i jeszcze rzadziej złośliwe zmiany w wątrobie.

Proviron nie wykazuje właściwości anabolicznych, jest czystym androgenem.

Mimo że jest podawany w formie tabletek nie jest metylowany i nie zawiera grupy 17aa, jest dobrze tolerowany przez wątrobe i można go stosować bez większego ryzyka nawet przez dość długi okres czasu w umiarkowanych dawkach, jest pełni wchłaniany z układu pokarmowego.

Mesterolon stosuje się głównie jako antyestrogen zapobiegający aromatyzacji do estrogenów.

Działa on na innej zasadzie niż Nolvadex, który blokuje tylko łączeniu się estrogenów do receptorów, zaś Proviron bezpośrednio zapobiega tworzenia się estrogenów poprzez blokadę enzymu aromatazy.

Zapobiega to pojawianiu się np. retencji wody podskórnej, odkładania się tłuszczu bądź ginekomastii.

Istnieje również teoria, że Provi w trakcie cyklu może wywoływać podwyższenie poziomu androgenów i spowodować ginekomastię lub pobudzić już istniejącą.

Mesterolone ma również niezwykłe właściwości wobec SHGB, dzięki czemu dołączony do cyklu może poprawiać przyrosty.

Proviron nie zaburza spermatogenezy i nie hamuje wydzielania gonadotropiny, można go dołączyć do PCT lub miedzy cyklami jako „namiastek bomby”.

Dawkowanie: 25-100mg dziennie.

Nie sterydowe

Letrozol (Femara, Lametta, Aromek)

Inhibitor aromatazy/ Anty estogen: Tak/Nie

Aktywny czas działania: 2-4 dni

Hepatotoksyczność: Nie znaczna

Sekrecja IGF-1: Tak

Hamowanie czynności nadnerczy: Nie

Jest to inhibitor aromatazy III generacji , według badań podany w dawce 0,5mg i 2,5mg obniżał stężenie estronu o 80,8-82,0% estradiolu o 68,1-84,1% i 71% , powyżej 0,5mg letrozolu dziennie jest w stanie obniżyć poziom estronu poniżej wykrywalności. Aktywność enzymu aromatazy jest w stanie ograniczyć o 98,4-98,9%

Podnosi sekrecje IGF-1 nawet o 24% i jest to jedyny IA działający w ten sposób.

Stosowany w BB tylko przed zawodami, mimo tego ze to najskuteczniejszy IA jest źle tolerowany.

Powoduje min. Nudności, obniżone libido, depresje, bóle stawów/kości/mięśni.

Maksymalne obniżenie estrogenu jest odnotowywane w 48-78h od ostatniej administracji

Dawkowanie: 0,5mg – 2,5mg dziennie

Anastrozol (Arimidex, Atrozol)

Inhibitor aromatazy/ Anty estogen: Tak/Nie

Aktywny czas działania: 2dni

Hepatoksyczność: Nie znaczna

Sekrecja IGF-1: Nie, degradacja

Hamowanie czynności nadnerczy: Nie

Inhibitor aromatazy III generacji, 1mg anastrozolu jest w stanie zahamować enzym aromatazy o 96,7% , estradiol o 83,5%, estron o 86,5%.

Anastrozol w dawce od 1mg do 10mg jest w stanie zahamować aromatyzacje od 96,7% do 98,7%.

Poziom IGF-1 degraduje o 18%.

Badania ATAC wykazały, iż w przeciągu 5 lat stosowania Tamoxifenu i Arimidexu, Arimidex jest łagodniejszy dla organizmu, posiada wysoki profil tolerancji.

Zanotowano większy odsetek złamań kości przy użyciu Arimidexu, jest to jednak skutek uboczny łatwy do przewidzenia i leczenia, natomiast używając Tamoxifenu pacjentki były bardziej narażone na raka endometrium, udar mózgu i choroby zatorowo-zakrzepowej.

Anastrozol nie wpływa w klinicznie znaczący sposób na produkcje kortyzolu i aldosteronu, wiec suplementacja uzupełniająca kortykosteroidami nie jest konieczna.

Maksymalne stężenie anastrozolu w krwi występuje po 2h od administracji, podanie substancji po posiłku wydłuża ten czas, lecz nie zmniejsza biodostępności.

Dawkowanie: 0,5mg co drugi dzień – 1mg dziennie.

Aminoglutethimid

Inhibitor aromatazy/ Anty estogen: Tak/Nie

Aktywny czas działania: 8-12h

Hepatotoksyczność: Tak

Sekrecja IGF-1: Nie, degradacja

Hamowanie czynności nadnerczy: Tak

Inhibitor aromatazy I generacji, inhibitor koryzolu, stężenie aromatazy jest w stanie obniżyć o 90% , estradiolu o 76%, stosowany głownie przy PCT i przed zawodami z racji nie bezpieczeństwa związanego z eliminowaniem kortyzolu, bez którego urazy nie są w stanie być „reperowane” a psychika nie jest w stanie bez niego utrzymać stabilny poziom. Wymagany kortyzon w razie zagrożenia życia.

Przy klinicznym zastosowaniu środka uzupełnia się kortyzol i aldosteron syntetykami.

Dawkowanie: inhibicja aromatazy : 250-500-750mg , inhibicja kortyzolu 750-1000-2000mg dziennie.

Anty estrogeny

Tamoxifen citrate – Tamoksyfen

Inhibitor aromatazy/ Anty estogen: Nie/Tak

Aktywny czas działania: 5-7 dni ( metabolity krążą do 12 dnia nawet)

Hepatoksyczność: Nie znaczna

Sekrecja IGF-1: Nie, degradacja

Hamowanie czynności nadnerczy: Nie

AE I generacji, SERM. Posiada dobry profil tolerancji, jednak zwiększa ryzyko raka endometrium, piersi, nasila się ryzyko powikłań zakrzepowo – zatorowych. Nie degraduje gospodarki wapniowej, nie wpływa na profil lipidowy, nawet go poprawia, a to za sprawa blokady estrogenu a nie aromatyzacji. Estrogen nadal kumuluje się w organizmie bez łączenia się z ER.

Hamuje biosyntezę IGF-1 o 23,5%.

Dawkowanie: Od 10mg do 80mg w zależności od stopnia wrażliwości na estrogen, ilość krążących hormonów. Klinicznie nawet 200mg dziennie.

Clomiphene citrate – Clomifen

Inhibitor aromatazy/ Anty estogen: Nie/Tak

Aktywny czas działania: 5-7 dni

Hepatotoksyczność: Nie znaczna

Sekrecja IGF-1: Nie, degradacja

Hamowanie czynności nadnerczy: Nie

Jako AE posiada słabe zastosowanie, poprzez złą tolerancje na lek i słabe powinnictwo receptorowe, jest rzadko używany w celu blokady estrogenu.

W celach „sportowych” tylko jako SERM.

Dawkowanie: Jako SERM w zależności od zastosowanych środków zwykle od 200 do 50mg, dawki rzędu 300mg nasilają za bardzo efekty uboczne.

Raloksyfen (Raloxyfen)

Inhibitor aromatazy/ Anty estogen: Nie/Tak

Aktywny czas działania: 27h

Hepatotoksyczność: Nie znaczna

Sekrecja IGF-1: Nie, degradacja

Hamowanie czynności nadnerczy: Nie

Anty estrogen II generacji, SERM. Jest słabszym antagonista estrogenu od Tamoksyfenu, dlatego zwykle używa się go tylko do przywrócenia czynności HPTA.

Nie mniej jednak jest skuteczniejszym AE od Clomidu i naraża Nas na mniejsze dolegliwości negatywne.

Naturalne

Chryzyna – naturalna substancja występującą w roślinach, jest jednym z głównych flawonoidów, ma właściwości anty-oksydacyjne i jest inhibitorem aromatazy.

Dawkowanie: 1000 – 1500mg dziennie, kilka razy dziennie po posiłkach.

Indole-3-carbinol (I3C) – posiada właściwości anty-kancerogenne, anty-oksydacyjne, przeciw działa miażdżycy tętnic i jest blokerem estrogenu.

Dawkowanie: 200mg dziennie, najlepiej podzielić dawkę w ciągu dnia.

Diindolymethane (DIM) jest pochodna indole-3-carbinol , posiada właściwości anty-oksydacyjne, anty-kancerogenne, anty-zapalnie, anty-estrogenne.

Występuje w kwiatach i warzywach, konkretnie w brokułach i kalafiorze.

Dawkowanie: 100-200mg dziennie , 2 razy dziennie do posiłków.

6-oxo – Najsilniejszy naturalny inhibitor aromatazy, booster testosteronu.

Dobra alternatywa dla Arimidexu, inhibicja na podobnym poziomie, praktycznie bez skutków ubocznych.

Dawkowanie 200-600mg dziennie.

FAQ AE/IA

Czy można robić FL(front load) z AE/IA?

Tak! Na przykład w celu obniżenia estrogenu ingerującego w gruczoł sutka, retencje wody/sodu.

Biorąc AE i przygotowywując się do zawodów musimy obniżyć estrogen do prawie 100% by poprawić wizerunek, waskularyzację etc. W tym celu możemy np. Tamoxifen zmienić na Femarę miesiąc przed datą, a nawet krócej do wyjścia na scenę.

Używamy Femary 2,5mg dziennie przez kilka dni w celu szybszej akumulacji substancji we krwi.

Czy można zrobić PCT z inhibitora aromatazy?

Nie! Aby przywrócić poprawną sytuację HPTA trzeba zastosować lek łączący się z ER, substancje estrogenno -podobna – selektywny modulator receptora estrogenowego ( SERM).

Anty – estrogen może powodować raka?

Tak! Tamoksyfen może zapoczątkować proces kancerogenny, inicjacja nowotworu może dojść w endometrium (kobiety) i piersi/sutku (kobiety, mężczyźni).

Czy sterydy anaboliczno-androgenne mogą likwidować w jakimś stopniu aromataze/estrogen?

Tak! DHT i niektóre jego pochodne np. mesterolone (proviron), drostanolone (masteron).

Reasumując

Najlepszym sposobem na „walkę” z estrogenem dla amatora kulturystyki jest anastrozol i eksemestan, przed zawodami letrozol, aminoglutethimid.

Dawkę inhibitora, bądź blokera dobieramy do dawek aromatyzujących steroidów, nigdy według schematów.

Zbyt duża ilość estrogenu wpływa nie korzystnie, ale bez niego nie jesteśmy w stanie istnieć.

Referencje