Metformina – fakty i mity

Współcześni ludzie w większości cechują się unikaniem wysiłku, dlatego tak doskonale sprzedają się leki przepisywane przy każdej okazji. Takie podejście krytykowali kulturyści, np. Lee Priest. Kiedyś ludzie mieli bazę treningu bez wspomagania trwało to nawet 8-9 lat.

Dave Palumbo stwierdził, iż pierwsze 5-6 lat treningu nie sięgał po żadną farmakologię, dopiero później zdecydował się na taki krok, gdyż zaczął startować w zawodach. Palumbo przy 1.75 m wzrostu, w szczycie ważył 142 kg, dobrze „docięty” (w formie startowej) ~120 kg (czyli więcej, niż Lee Haney, a podobnie, jak  Dorian Yates). Poza sezonem Dave deklarował wagę 125-130 kg. Lee Priest: „Kiedyś po towar sięgali ludzie, którzy trenowali 7-8-9 lat. Teraz dzieciaki chodzące na siłownię stosują SAA często jeszcze zanim zaczną na poważnie trening. Taka osoba nigdy nie dowie się, ile mogłaby zbudować na sucho. Najpierw należy zyskać fundamenty treningowe, bez wspomagania, a później dopiero rozważać sięganie po doping”. Co najgorsze, kulturyści stosujący środki farmakologiczne są narażeni na liczne skutki niepożądane, dlatego… sięgają po kolejne lekarstwa mające hamować estrogeny (np. inhibitory aromatazy), poprawiać transport składników odżywczych do mięśni (insulina), wspomagających trawienie, obniżające ciśnienie krwi, łagodzące zmiany skórne (trądzik i różnorakie infekcje), mających wpływ na pracę tarczycy (T4/T3; mieszanki), hamujących prolaktynę itd.

Kolejnym środkiem, który jest obecnie wyjątkowo często zalecany, jest metformina. Nie jestem zwolennikiem stosowania leków u osób zdrowych, tymczasem większość mężczyzn sięga po viagrę, chociaż wcale nie musi. Podobnie modna stała się metformina. W 2017 r. wypisano ponad 78 milionów recept na metforminę i to tylko w USA.

Grafika: rynek antycukrzycowych leków w USA.

Globalny rynek doustnych leków przeciwcukrzycowych był, wg szacunków, wart w 2016 r. 19,94 mld USD. W związku z ogromnym wzrostem sprzedaży od 2016 r., oczekuje się, że przychody z tytułu sprzedaży doustnych leków przeciwcukrzycowych w 2022 r. wyniosą nawet 35,91 mld USD!

Tło: cukrzyca i jej koszty

Cukrzyca jest jedną z najczęstszych i najbardziej kosztownych chorób przewlekłych w Stanach Zjednoczonych. W 2012 r. 9,3% populacji USA miało cukrzycę, a koszty opieki zdrowotnej zdiagnozowanej cukrzycy w USA wyniosły 245 miliardów dolarów. Amerykański rynek produktów przeciwcukrzycowych był wart 43,9 mld USD w 2015 r. (wzrost o 109,0% z 21,0 mld USD w 2011 r.). Liczba recept na leki przeciwcukrzycowe wyniosła w 2015 r. 211 mln (w porównaniu do 174 mln w 2011 r.). W 2015 r. insulina glargine była piątym lekiem pod względem sprzedaży w USA, o łącznej wartości 5,8 mld USD (wzrost o 241,2%, w porównaniu z 2011 r.).

Czym jest metformina?

Należy do grupy biguanidów, leków przeciwcukrzycowych. Mamy tu do czynienia z ciekawą sytuacją, pokazującą iż wiele, z początkowo odrzuconych środków, przeżywa drugą młodość nawet dziesiątki lat później. Tak samo było z talidomidem, środkiem który okaleczał płody. Obecnie wraca do łask w kontekście walki z nowotworami, np. ze szpiczakiem mnogim. Talidomid został wprowadzony do lecznictwa w 1958 r. w Niemczech, jako lek przeciwdrgawkowy. Na początku lat 60. stosowano go w zapobieganiu porannym nudnościom towarzyszącym wczesnemu okresowi ciąży. […] W 1961 r. w piśmiennictwie pojawiły się pierwsze doniesienia na temat możliwości istnienia związku pomiędzy przyjmowaniem talidomidu a występowaniem ciężkich wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez matki zażywające lek w czasie ciąży. Lek  szybko został wycofany. Wraca do użycia teraz, po dobrych kilkudziesięciu latach.

Z metforminą było trochę inaczej. Dopiero w latach 90. XX wieku stała się preferowanym doustnym środkiem pierwszego rzutu, obniżającym poziom glukozy we krwi, stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Ale nic nie wskazywało na to, iż w ogóle będzie stosowana u ludzi! Nikt nie myślał, iż stanie się hitem sprzedaży.

Jej historia związana jest z rutwicą lekarską (Galega officinalis, znaną również, jako kozia ruta) – tradycyjnym ziołowym środkiem bogatym w guanidynę. Była stosowana już w starożytności, oficjalnie w 1918 roku wykazano, iż obniża stężenie glukozy we krwi. Wg Grahama Rena i wsp., metformina powstała już w latach 20. XX wieku, ale nie była używana do leczenia aż do lat 50. XX wieku (jej bliscy „krewni” byli uważani za lepszy wybór terapeutyczny). Innym pochodnym guanidyny poszczęściło się bardziej. Były stosowane do leczenia cukrzycy w latach 20. i 30. XX wieku, jednak ich użycie (fenforminy i buforminy) zostało przerwane z powodu toksyczności dla człowieka i zwiększonej dostępności insuliny. Francuski lekarz, Jean Sterne, po raz pierwszy zgłosił zastosowanie metforminy w leczeniu cukrzycy w 1957 r. Jednak metformina nie znalazła się w centrum zainteresowania, ponieważ była mniej skuteczna, niż inne biguanidy obniżające poziom glukozy (fenformina i buformina). Te ostatnie wycofano w związku z wywoływaniem przez nie kwasicy mleczanowej.

Przyszłość metforminy była niepewna, a jej reputację psuły skojarzenia z innymi biguanidami, pomimo oczywistych różnic. Zdolność metforminy do przeciwdziałania insulinooporności i zwalczania hiperglikemii dorosłych, bez jednoczesnego wzrostu masy ciała, stopniowo była udowadniana w kolejnych kontrolowanych badaniach. Obecnie sugeruje się, iż metformina przynosi długotrwałe korzyści dla układu sercowo-naczyniowego. Sześćdziesiąt lat po wprowadzeniu do leczenia cukrzycy (umownie przyjęto tu rok 1957), metformina stała się najczęściej przepisywanym lekiem, obniżającym stężenie glukozy, na świecie. Sugeruje się, iż posiada wiele innych zastosowań terapeutycznych.

Jak działa?

Grafika: mechanizmy związane z metforminą.

Obniża stężenie glukozy we krwi wskutek oddziaływania na wątrobę. Hamuje glikogenolizę (rozpad materiału energetycznego, glikogenu) i glukoneogenezę (wytwarzanie glukozy). Powoduje też lepsze „zagospodarowanie” glukozy w tkankach obwodowych (np. w mięśniach). Prawdopodobnie zmienia skład mikrobiomu jelitowego, przez co ma wpływ na zwiększoną utylizację glukozy i ilość wydzielanego GLP-1.

Grafika: szlaki metaboliczne i procesy, na które ma wpływ metformina.

Czy metformina pomaga osobom zdrowym?

Wg poważnych publikacji (np. E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”, wydanie III), metformina przynosi korzyści u chorych na cukrzycę, ale nie u ludzi z prawidłową przemianą materii.

Czy zawsze działa?

Nie, musi być zachowane chociaż resztkowe wytwarzanie insuliny w komórkach beta w trzustce.

Dawkowanie

Raz dziennie 500 lub 850 mg, a później dwa razy dziennie po 850 mg. Maksymalna dawka 2 g dziennie.

Czy lepsza jest metformina czy aktywność fizyczna?

Aktywność fizyczna i dieta są lepsze od metforminy. I tak twierdzą nawet naukowcy w badaniu sponsorowanym przez koncerny wytwarzające metforminę.

Na czym polegało badanie?

Grupa metforminy – uczestnicy grupy przyjmowali 850 mg metforminy dwa razy dziennie i otrzymywali standardowe porady dotyczące diety i aktywności fizycznej.

Grupa placebo – uczestnicy grupy przyjmowali placebo dwa razy dziennie zamiast metforminy i otrzymywali standardowe porady dotyczące diety i aktywności fizycznej.

Uczestnicy, u których rozwinęła się cukrzyca, nie byli wykluczani z badania, natomiast otrzymywali dodatkową opiekę od lekarzy, jeśli nie można było utrzymać dobrej kontroli glikemii.

Co się okazało?

W ciągu 2.8 roku trwania randomizowanego badania klinicznego, częstość występowania cukrzycy u dorosłych z grupy wysokiego ryzyka zmniejszyła się o 58% w wyniku prowadzenia co najmniej 150 minut treningu tygodniowo i wdrożenia diety, oraz o 31% w przypadku stosowania metforminy (w porównaniu z podawaniem placebo). W ciągu 10 lat ryzyko spadło o 34% (grupa treningu i diety) oraz o 18% w grupie metforminy.

Nowe zastosowania dla metforminy

Wiele badań sugeruje, iż metformina pomaga w NAFLD (czyli niealkoholowym stłuszczeniu wątroby).

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (ang. nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) to choroba związana ze stłuszczeniem wątroby, co uwidacznia się w badaniach obrazowych lub badaniu histologicznym. Najprawdopodobniej metformina pomaga w tej chorobie poprzez hamowanie wątrobowej glukoneogenezy, modyfikowanie metabolizmu wątrobowych kwasów tłuszczowych (w tym hamowanie lipolizy tkanki tłuszczowej), zwiększanie utleniania kwasów tłuszczowych, a także hamowanie lipogenezy (zwiększanie składowania tłuszczów) oraz zwiększanie wrażliwości na insulinę.

Co to jest glukoneogeneza?

Jest to wytwarzanie glukozy w wątrobie (i nerkach) z:

• aminokwasów (np. rozpad mięśni) – czyli zjawisko najmniej korzystne dla kulturysty,
• glicerolu (rozpad trójglicerydów) – czyli zjawisko pożądane w trakcie redukcji tkanki tłuszczowej („spalania tłuszczu”),
• mleczanów (powstają w trakcie treningu siłowego, interwałów i innej, intensywnej pracy, np.: skoków, przyspieszeń, walki zapaśniczej itd.).

W warunkach fizjologicznych ten proces hamuje insulina, odwrotnie działają beta-mimetyki.

Ponadto, badania prowadzone m.in. w Wielkiej Brytanii i USA wykazały, iż:

• metformina obniża śmiertelność pacjentów z cukrzycą,
• ma pewien potencjał w leczeniu raka,
• ma wpływ na otyłość,
• może być stosowana w zespole policystycznych jajników (PCOS),
• znajduje zastosowanie w zespole metabolicznym,
• łagodzi przyrost masy ciała związany ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych.

Badania wykazały również, że metformina zmniejsza ilość tłuszczu trzewnego, hamuje przebudowę białej tkanki tłuszczowej (WAT) i hamuje stan zapalny wywołany otyłością.

Chwilowo brakuje jednak dowodów klinicznych uzasadniających stosowanie metforminy w leczeniu NAFLD, raka, zespołu metabolicznego lub w zapobieganiu rakowi wątrobowokomórkowemu u pacjentów z NAFLD.

Podsumowanie

Niewiele wskazuje na to, iż należy stosować metforminę profilaktycznie u osoby, która nie jest chora na cukrzycę, nie ma zespołu metabolicznego czy stanu przedcukrzycowego (insulinooporność).

Metformina przynosi niesamowite zyski koncernom farmaceutycznym, więc dążą  one do tego, by każdy sięgał po leki. A może warto byłoby sięgnąć po tańsze środki wspomagające odchudzanie, np. białko serwatkowe, kofeinę, zieloną herbatę?

Poza tym, nic nie zastąpi wdrożenia diety i treningu. Potwierdzają to nawet badania sponsorowane przez koncerny farmaceutyczne. W przypadku wrażliwości insulinowej, nie mają zbyt dużego sensu objętościowe treningi aerobowe niskiej intensywności. Z badań wynika, iż większy sens mają interwały, te wysokointensywne.

Referencje:

Bailey CJ1. „Metformin: historical overview.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28776081

Kunj Gohil, PharmD, RPh and Devin Enhoffer, PharmD, RPh „Diabetes Market Grows Ever More Crowded” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4264675/

Christina S. Kwon „Cost-effectiveness analysis of metformin+dipeptidyl peptidase-4 inhibitors compared to metformin+sulfonylureas for treatment of type 2 diabetes” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5796582/

E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”, WYDANIE III.

Joseph Zhou „Metformin: An Old Drug with New Applications” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6213209/

Diabetes Prevention Program Research Group „10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3135022/

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, Brown-Friday JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan DM. „10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19878986