Tamoxifen – fakty i mity

Tamoxifen należy do grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego. Jest powszechnie nadużywanym preparatem przez mężczyzn, najczęściej bez wskazań lekarskich, bez odpowiedniej konsultacji i w większości wypadków bez ustalenia tła hormonalnego (choćby podstawowych badań). Dlaczego tak się dzieje?

Bo panowie korzystają z „czarnego rynku” leków, gdyż dostęp do legalnych odpowiedników jest znikomy. Państwo mogłoby czerpać milionowe zyski z handlu testosteronem, środkami SERM, hormonem wzrostu, IGF-1, pochodnymi 19-nortestosteronu czy DHT, zamiast tego na nielegalnym obrocie bogaci się mafia. Nic nie wskazuje, by sytuacja miała ulec zmianie. W USA niemal zrównano SAA z narkotykami. Przykład USA pokazuje, że restrykcje i drakońskie kary nie działają (osoby zainteresowane odsyłam do prac poświęconych prohibicji). Walka z nielegalnymi lekami i narkotykami powoduje miliardowe straty (trzeba wydawać pieniądze na funkcjonariuszy, kontrole, nadzór, procesy sądowe i wszelkie związane z tym koszty, analizę przechwyconych leków; osadzanie ludzi w więzieniach i ich pilnowanie itd.). Ktoś powie, iż SAA są zbyt groźne, by ułatwiać do nich dostęp. Oczywiście. A alkohol w Polsce przynosi rocznie nieco ponad 10 mld złotych zysku i jednocześnie oszacowano, iż ponad 30 mld złotych strat. Jakoś nikt nie brzydzi się czerpać zysków z milionów ludzkich tragedii.

Tamoxifen (np. nolvadex), cytrynian tamoxifenu, może występować pod nazwami handlowymi takimi jak: Apo-Tamox, Clonoxifen, Dignotamoxi, Ebefen, Emblon, Estroxyn, Fentamox, Genox, Gen-Tamoxifen, Jenoxifen, Kessar, Ledertam, Lesporene, Nolgen, Noltam, Nolvadex-D, Nourytam, Novofen, Novo-Tamoxifen, Oestrifen, Oncotam, PMS-Tamoxifen, Soltamox, Tamax, Tamaxin, Tamifen, Tamizam, Tamofen, Tamoxasta, Zemide.

Historia preparatów SERM rozpoczyna się w roku 1958, gdy powstał MER25 (ethamoxytriphetol). Dr. Leonard Lerner był młodym endokrynologiem zatrudnionym w William S. Merrell w Cincinnati w połowie lat 50. XX wieku. Pracował nad niesteroidowymi estrogenami. Zauważył, iż MER25 ma strukturę podobną do estrogenów trifenyletylenowych. W czasie testów zauważył, iż nowy związek nie wykazuje aktywności typowej dla estrogenów u żadnego z gatunków zwierząt. Zamiast tego, ku swojemu zaskoczeniu, odnotował aktywność antyestrogenową. Związek był podobny do triparanolu, leku produkcji firmy Merrell. Miał on zmniejszać poziom cholesterolu, tymczasem podwyższał poziom desmosterolu, który miał odpowiadać za rozwój zaćmy u kobiet.

Jakie są wskazania do stosowania tamoxifenu?

Wg FDA, są to:

• leczenie raka piersi u kobiet i mężczyzn (notabene u mężczyzn występuje on wyjątkowo rzadko),
• terapia adjuwantowa raka piersi, po tym jak pacjenci zakończyli radioterapię i przeszli interwencję chirurgiczną,
• terapia przedinwazyjnego przewodowego raka piersi (DCIS; ductal carcinoma in situ), po tym jak pacjentki zakończyły radioterapię i przeszły interwencję chirurgiczną; DCIS to etap pośredni pomiędzy prawidłową tkanką piersi a rakiem inwazyjnym,
• przeciwdziałanie rakowi piersi u szczególnych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Źródło: Maela C. Farrar; Tibb F. Jacobs. „Tamoxifen” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532905

Ile podaje się tamoxifenu?

Według E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”, WYDANIE III, od 20 do 40 mg dziennie. W zależności od rodzaju choroby stosuje się dawki 10-20 mg lub 20-40 mg tamoxifenu dziennie. Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO), dotyczące uzupełniającego leczenia hormonalnego raka piersi, zalecają 20 mg tamoxifenu dziennie po chemioterapii. Czas trwania terapii hormonalnej u kobiet zależy od tego, czy pacjentka przeszła menopauzę czy nie, i może trwać od 5 do 10 lat. W leczeniu raka piersi z przerzutami zaleca się stosowanie od 20 do 40 mg tamoxifenu na dobę, chociaż nie wykazano korzyści klinicznych dla dawek wynoszących powyżej 20 mg na dobę. W niektórych nietypowych badaniach klinicznych, jako dawkę zastosowano 10 mg. Tamoxifen można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Kiedy tamoxifen nie działa?

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem u kobiet, a w ogólnych statystykach zajmuje niechlubne drugie miejsce zaraz po raku płuc. W 2018 r. na świecie odnotowano 2 088 849 nowych przypadków raka piersi i 626 679 zgonów z nim związanych. Jak podają profesorzy Richard IG Holt z Uniwersytetu w Southampton oraz Neil A Hanley z Uniwersytetu w Manchesterze: „W ostatnich latach odnotowano wzrost ilości przypadków raka piersi do 54 na 100 000 kobiet co roku. Bardzo istotne, czy nowotwór zawiera receptory estrogenowe. Jeśli tak, terapia antyestrogenowa jest skuteczna w 60% przypadków. Jeśli nie, tylko w 10% przypadków. Ok. 60% przypadków raka piersi jest związana z ekspresją receptora estrogenowego (ang. ER-positive). Terapia antyestrogenowa polega na ograniczeniu dowozu estrogenów (np. zastosowanie inhibitorów aromatazy – przyp. autora) lub antyestrogenów w rodzaju SERM (modulacja receptora estrogenowego)”.

Podsumowanie: zdarzają się osoby oporne na środki z grupy SERM. U nich nieskuteczne jest podawanie np. cytrynianiu klomifenu czy tamoxifenu (a wręcz prowadzi to do supresji HPTA). Ponadto preparaty SERM nie zawsze są skuteczne w przypadku terapii raka piersi – zależy to od rodzaju nowotworu.

„Tamoxifen jest bezpieczny”

Z lekami jest, jak z jazdą samochodem – nigdy nie jest bezpieczna, zawsze istnieje mniejsze lub większe ryzyko.

Biorąc pod uwagę dane toksykologiczne (LD50) dotyczące nolvadexu: 

• doustnie, szczur 4,100 mg/kg m.c.; dootrzewnowo szczur 700 mg/kg m.c.;
• doustnie, mysz 2,150 mg/kg m.c.; dootrzewnowo mysz 50 mg/kg m.c.

Tamoxifen nie jest wyjątkowo groźny.

Żeby mieć punkt odniesienia (LD50):

• alkohol etylowy 10 000 mg/kg,
• oxandrolone (anavar) > 5 000 mg/kg  M.C. (więcej, niż 5 g/kg M.C. ),
• chlorek sodu (sól kuchenna) 4 000 mg/kg,
• siarczan żelaza III 1 500 mg/kg,
• testosteron, propionate 1 350 mg/kg (mysz),
• testosteron, propionate 1 000 mg/kg (szczur),
• metanabol (dianabol, methandrostenolone) 1 000 mg/kg M.C.  (więcej, niż 1 g/kg M.C. ),
• fenobarbital sodowy 150 mg/kg,
• pikrotoksyna 5 mg/kg,
• siarczan strychniny 2 mg/kg,
• nikotyna (np. tytoń) 1 mg/kg,
• hemicholina 3 0,2 mg/kg,
• dioksyna 0,001 mg/kg,
• jad kiełbasiany 0,00001 mg/kg.

Źródło: Casarett & Doull „Podstawy toksykologii”

LD50 oznacza dawkę, która zabija połowę zwierząt. Pod względem toksyczności ostrej tamoxifen nie jest wielkim zagrożeniem, przypomina bardziej sól kuchenną, niż np. metanabol.

Co to jest LOAEL? Jest to najniższy poziom narażenia wywołujący szkodliwe działanie (ang. lowest observed adverse effect level). Często określa się ten parametr, jako TDLO lub LPTD (ang. Lowest Published Toxic Dose). U kobiet TDLO określono na poziomie 5 600 ug/kg M.C. masy ciała. To znaczy, że kobieta ważąca 60 kg odnotowuje pierwsze skutki uboczne przy dawce 336 000 ug (33.6 mg) tamoxifenu. Dla porównania, u małp trzeba podawać 2.7 mg testosteronu cypionate codziennie, podskórnie, przez 28 dni i wtedy dopiero pojawiają się pierwsze skutki uboczne (w systemie endokrynnym). To tak, jakby mężczyźnie podawać 270 mg testosteronu dziennie, czyli prawie 1.9 g testosteronu tygodniowo. Jest to kosmiczna dawka. Podobnie, aby testosteron cypionate był groźny dla wątroby (w czasie 5 dni), należy podawać aż 200 mg/kg masy ciała dziennie. Czyli to tak, jakby 100 kg mężczyźnie aplikować 20 g testosteronu dziennie. Żeby było zabawniej, jest to dawka progowa, przy której odnotowano pierwsze szkodliwe efekty działania środka.

Oczywiście, celowo spłycam to zagadnienie w celach dydaktycznych, gdyż myszy, szczury i małpy różnią się od człowieka i nie można bezpośrednio ekstrapolować danych od zwierząt i przenosić ich na człowieka. Dlatego nie uważam, by SERMY były tak bezpieczne, jak się powszechnie uważa. Pod względem danych toksykologicznych (toksyczność ostra), wiele rodzajów SAA (nawet doustnych) jest bezpieczniejsza od tamoxifenu.

„Tamoxifen jest gorszy od cytrynianu klomifenu”

Siła placebo jest potężna. Nikt i nigdzie nie stwierdził, by bliźniaczo podobne preparaty z grupy SERM jakoś szczególnie się różniły. Wręcz przeciwnie, z danych naukowych wynika, iż w tej konfrontacji („klomid” vs „nolva”) lepiej wypada tamoxifen, a nie cytrynian klomifenu. Dlaczego? Przy mniejszej dawce daje większe efekty (pod względem wpływu na LH, FSH). Jak każdy lek, preparaty SERM mogą wywoływać liczne skutki niepożądane. Są to np. zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, retencja płynów, uderzenia gorąca, świąd sromu, krwawienia z pochwy, małopłytkowość. U kobiet mogą rozwinąć się torbiele jajników. Tamoxifen może uszkodzić wzrok i zwiększać ryzyko powstawania raka błony śluzowej trzonu macicy.

R. Wiehle oraz G.K. Fontenot sugerują, iż cytrynian klomifenu jest toksyczny dla człowieka ze względu na swoją budowę. Cytrynian klomifenu tworzy enklomifen i zuklomifen. Innymi słowy, jest racemiczną mieszaniną izomeru cis (zuklomifen) i izomeru trans (enklomifen). 30-50% substancji stanowi izomer cis. R. Wiehle oraz G.K. Fontenot sugerują, że zuklomifen ma szkodliwy wpływ na męski układ rozrodczy (jądra, najądrze i pęcherzyki nasienne) i nerki. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie wielkości z jednoczesną degeneracją jąder, w tym utratę komórek Leydiga, brak obecności nasienia w kanalikach nasiennych i zmniejszenie wielkości najądrza, pęcherzyków nasiennych i nerek. Naukowcy sugerują, iż dzieje się tak przez akumulację izomeru cis, zuklomifenu. W badaniu ADME, w 47 różnych tkankach, 97.5% znakowanego radioaktywnie enklomifenu zniknęło w ciągu 24 h. Z kolei z tkanek zniknęło tylko 40.8% znakowanego zuklomifenu. Z niewiadomych przyczyn zuklomifen jest wybiórczo zachowywany w ustroju. Zuklomifen dał się znaleźć w oku, w mózgu, w nadnerczach, w nerkach i w jądrach.

Pod względem toksykologicznym tamoxifen jest groźniejszy od cytrynianu klomifenu, jednak różnica nie jest znacząca. W przypadku tamoxifenu, dla szczura dawka LD50 wynosi ~ 4,1 g/kg masy ciała, dla cytrynianu klomifenu 5,75 g/kg masy ciała. Tylko chciałbym zwrócić uwagę na to, iż tamoxifen jest skuteczny w znacznie mniejszych dawkach, w porównaniu do cytrynianu klomifenu. Typowa dawka tamoxifenu to 20 mg dziennie, klomifenu 50 mg dziennie.

A jak jest u ludzi?

U kobiet TDLO określono na poziomie 5 600 ug/kg masy ciała. To znaczy, że kobieta ważąca 60 kg odnotowuje pierwsze skutki uboczne przy dawce 336 000 ug (33.6 mg) tamoxifenu.

Cytrynian klomifenu: u kobiet 5 mg/kg w ciągu 5 dni. To znaczy, że kobieta ważąca 60 kg odnotowuje pierwsze skutki uboczne przy dawce 300 mg „klomidu” dziennie, po 5 dniach. Jednak ciężko zestawiać dane dotyczące toksyczności dotyczącej innego horyzontu czasowego.

„Warto łączyć dwa rodzaje SERM”

Takie zalecenia istnieją tylko dzięki fantazji autorów piszących poradniki dopingowe. Bliźniaczo podobne chemicznie cząsteczki, podobna kinetyka, podobne skutki uboczne – to tak, jakby rozważać jednoczesne podawanie testosteronu cypionate i enanthate. Czy to coś zmieni? Wątpię. Przy tym, dłuższe stosowanie środków SERM może uszkodzić wzrok. U 12% pacjentów stwierdzano keratopatię (zmiany w rogówce), np. rogówkę wirowatą (cornea verticillata) i odkładanie się złogów. U jednego pacjenta rozwinęło się obustronne zapalenie nerwu wzrokowego, które spowodowało pogorszenie widzenia. Pacjenci, u których wystąpiła toksyczność, byli narażeni na znacznie wyższą dawkę skumulowaną tamoksfenu i byli dłużej leczeni, niż pacjenci bez zmian. Zmiany keratopatii były odwracalne po odstawieniu leku.

Podsumowanie

Nie wydaje się, by jednoczesne stosowanie dwóch rodzajów SERM było korzystne dla człowieka. Raczej im większa dawka, tym większe są potencjalne komplikacje takiej terapii.

Ogólnie, środki z grupy SERM wydają się względnie bezpieczne. Komplikacje związane z uszkodzeniem wzroku występują rzadko, podobnie jak potencjalny wpływ SERM np. na tkankę piersi. W pierwszym rzucie po cyklu SAA stosuje się hCG, choć istnieje wiele schematów krążących w podziemnych poradnikach. Tak naprawdę do „odblokowania” wcale nie trzeba sięgać po SERM. W większości wypadków wystarczy terapia hCG (tylko jest to bardzo droga i uciążliwa metoda, wymagająca iniekcji np. 3 x w tygodniu). W końcu najczęstsze pytanie: “Czy warto sięgać po SERM w celu podwyższenia stężenia testosteronu?” Nie da się odpowiedzieć na to pytanie. SERM przynoszą korzyści, ale mają też mnóstwo wad. Nie wydaje się, by chwilowy wzrost testosteronu uzasadniał ryzyko związane z faszerowaniem się SERM. Czym innym jest ratowanie funkcjonowania osi HPTA po zakończonym cyklu SAA, ale to temat na zupełnie inny artykuł.

Referencje:Soszynski PA1, Frohman LA. „Inhibitory effects of ethanol on the growth hormone (GH)-releasing hormone-GH-insulin-like growth factor-I axis in the rat.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1359962E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”, WYDANIE IIIAlicja Filus, Zygmunt Zdrojewicz „Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) – budowa i rola w organizmie człowieka”Prinz PN, Roehrs TA, Vitaliano PP, Linnoila M, Weitzman ED. „Effect of alcohol on sleep and nighttime plasma growth hormone and cortisol concentrations.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7419664Lang CH1, Liu X, Nystrom G, Wu D, Cooney RN, Frost RA. „Acute effects of growth hormone in alcohol-fed rats.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10787390